Großherzog Wilhelm IV. ist eine eher unbekannte Persönlichkeit der luxemburgischen Geschichte, obwohl er eine entscheidende Rolle bei der Festigung der nationalen Dynastie spielte. Seine knapp sechsjährige Regierungszeit wurde von einer Krankheit überschattet, die ihn ab 1898 befiel und ihn nach und nach in Aphasie versinken ließ. Trotz seiner schwachen Gesundheit hinterließ Wilhelm IV. ein bedeutendes Vermächtnis, insbesondere durch seine Entscheidung, seine Tochter Marie Adelheid als Thronfolgerin zu bestätigen und damit die Kontinuität des Hauses Nassau-Weilburg zu sichern.

Die ersten Lebensjahre von Prinz Wilhelm waren eng mit dem Herzogtum Nassau verbunden, dessen Vorfahren fast neun Jahrhunderte lang regiert hatten. Seine Ausbildung, die privaten Lehrern anvertraut wurde, sollte ihn auf das Militärleben und seine zukünftigen fürstlichen Pflichten vorbereiten. Ab 1858 studierte er unter der Aufsicht von Professor Philipp Türck im Schloss Biebrich. Er belegte Kurse in alten und modernen Sprachen, Mathematik, Geschichte, Literatur und Religion und entwickelte unter der Ägide des Kirchenrats Dilthey eine ausgeprägte spirituelle Sensibilität. Zeichnen-, Musik-, Tanz- und Benimmunterricht ergänzten diese Ausbildung, die ab 1863 auch einen militärischen Teil umfasste.

Wilhelm war ein lebhaftes und neugieriges Kind. Ab 1862 erhielt er Unterricht bei Adolph Goetz, dem Sohn des Beraters Friedrich Goetz, und verbrachte Zeit mit ihm im Rheingau sowie im Jagdschloss Platte, das der herzoglichen Familie gehörte. Im Alter von elf Jahren begegnete er Kaiser Franz Joseph I. von Österreich und hielt 1864 eine vielbeachtete Rede zum 25-jährigen Regierungsjubiläum seines Vaters. Seine Kindheit war zudem von Besuchen bei seinem Onkel, Prinz Nikolas, sowie von Ausflügen in die Umgebung von Wiesbaden geprägt.

Das Jahr 1866 markierte einen entscheidenden Wendepunkt im Leben des Prinzen Guillaume, der damals 14 Jahre alt war. Herzog Adolph, seinen Überzeugungen treu, unterstützte Österreich im Konflikt gegen Preußen. Nach der Niederlage der Österreicher bei der Schlacht von Königgrätz annektierte Preußen jedoch das Herzogtum Nassau, und Adolph verlor seinen Thron. Die herzogliche Familie musste ihr historisches Herrschaftsgebiet verlassen.

Nach einem ersten Aufenthalt in Heidelberg und einem Zwischenstopp in Rumpenheim verbrachte die Familie den Frühling und Sommer 1867 teilweise in Ouchy bei Lausanne und teilweise in Gräfenberg, wo Guillaume am 7. Juli 1867 seine Konfirmation feierte.

Ohne seine dynastischen Ansprüche auf das Herzogtum Nassau entschied sich Prinz Guillaume für eine militärische Laufbahn. Im September 1867 trat er in die Kadettenschule des Königreichs Sachsen in Dresden ein. Nach seinem Abschluss bereitete er sich in der Schweiz auf seine Offiziersprüfung vor, die er am 17. Oktober 1871 in Brünn mit Auszeichnung bestand. Anschließend trat er als Leutnant in das österreichische Dragonerregiment Nr. 12 „Graf Neipperg“ in Proßnitz (Prostějov, Tschechien) ein.

Er diente daraufhin in verschiedenen Garnisonen der österreichischen Monarchie und wurde 1873 zum Oberleutnant sowie 1875 zum Hauptmann befördert. Prinz Wilhelm, der an zahlreichen Militärmanövern teilnahm, genoss bei Vorgesetzten und Kameraden hohes Ansehen aufgrund seiner Kompetenz, Zuverlässigkeit und Höflichkeit. Schritt für Schritt stieg er in der militärischen Hierarchie auf: 1878 wurde er Major, 1881 Oberstleutnant und 1884 Oberst, wodurch ihm das Kommando über das Husarenregiment Nr. 1 „Kaiser“ übertragen wurde.

Der Tod von Prinz Alexander von Oranien-Nassau, dem designierten Thronfolger von König-Großherzog Wilhelm III., im Jahr 1884 erhöhte die Wahrscheinlichkeit, dass sein Vater Adolph den Thron von Luxemburg besteigen würde. Prinz Wilhelm bereitete sich daraufhin aktiv auf seine Rolle als Kronprinz vor. Er legte seine militärischen Ämter nieder und begleitete seinen Vater 1889 während dessen Regentschaft zu einem ersten Aufenthalt in Luxemburg. Im November 1890 kehrte er anlässlich der Thronbesteigung Adolphs zurück, wobei Staatsminister Paul Eyschen ihn in die laufenden Angelegenheiten des Landes einführte.

Im Jahr 1884 verweigerte Herzog Adolph seine Zustimmung und berief sich dabei auf den konfessionellen Unterschied zwischen dem protestantischen Prinzen Wilhelm und der katholischen Prinzessin Maria Anna, die der im Exil lebenden portugiesischen Königsfamilie der Braganzen entstammte. Die Familie von Maria Anna unterhielt jedoch Beziehungen zum luxemburgischen Klerus, und es ist wahrscheinlich, dass der Bischof von Luxemburg, Koppes, von diesen Heiratsplänen wusste.

1890 bat der Erbprinz Wilhelm Staatsminister Paul Eyschen um Vermittlung beim Heiligen Stuhl, um den Segen von Papst Leo XIII. zu erhalten, jedoch ohne Erfolg. Der Papst weigerte sich, von der üblichen Praxis abzuweichen, und verlangte, dass die Kinder aus dieser Verbindung im katholischen Glauben erzogen werden. Während Wilhelm bereit war, diese Bedingung zu akzeptieren, blieb sein Vater, der der protestantischen Tradition der Nassauer verbunden war, zurückhaltend. Erst 1893 gab Großherzog Adolph schließlich seine Zustimmung zur Verbindung seines Sohnes mit Prinzessin Maria Anna.

Die Hochzeit fand am 21. Juni 1893 im Schloss Fischhorn in Zell am See sowohl nach katholischem Ritus als auch nach protestantischem Brauch statt. Die Geburt ihrer ältesten Tochter, Prinzessin Marie Adelheid, markierte den konfessionellen Wandel der luxemburgischen Dynastie, da sie nach katholischer Tradition getauft wurde.

Das Paar hatte insgesamt sechs Töchter: Prinzessin Marie Adelheid (1894–1924), die die Nachfolge ihres Vaters antrat; Prinzessin Charlotte (1896–1985), die die Nachfolge ihrer Schwester übernahm; Prinzessin Hilda (1897–1979), Prinzessin Antonia (1899–1954), Prinzessin Elisabeth (1901–1950) und Prinzessin Sophie (1902–1941).

Im Jahr 1898, während eines Aufenthalts im großherzoglichen Palast, stürzte Großherzog Adolph und brach sich den Oberschenkelhals. Als Wilhelm davon erfuhr, erlitt er einen Schlaganfall, von dem er sich zunächst relativ rasch zu erholen schien. Erst ab 1905, dem Jahr seiner Thronbesteigung, traten die Folgen dieses Schlaganfalls deutlicher zutage. Während Wilhelm IV. im Schloss Hohenburg in Bayern weilte, erlitt er einen weiteren Schlaganfall, der den Beginn einer fortschreitenden Lähmung markierte.

Sein Gesundheitszustand verschlechterte sich rapide, und er wurde nach und nach unfähig, seine Aufgaben wahrzunehmen. Die großherzogliche Familie hielt sich nur noch selten in Luxemburg auf, da der Großherzog Kuren und Behandlungen absolvieren musste, die ihn von seiner Wahlheimat fernhielten. 1908 legte seine Frau Maria Anna den Eid als Regentin des Großherzogtums ab und sicherte so die Kontinuität der Regierung. Da das ehemalige Schloss Berg, die luxemburgische Residenz des Erbprinzenpaares vor der Thronbesteigung Wilhelms IV., gerade umgebaut wurde, mietete die großherzogliche Verwaltung die Villa Schaefer, damit die Regentin mit ihren Töchtern in der Nähe des großherzoglichen Palastes wohnen konnte.

Da es keinen männlichen Erben gab, war die Thronfolge von Großherzog Wilhelm IV., dem letzten Agnaten der Nassauer, umstritten. So beanspruchte 1907 ein Cousin aus der morganatischen Ehe von Adolphs Bruder Nikolas von Nassau mit der Tochter des russischen Dichters Puschkin das Recht auf den großherzoglichen Thron sowie auf das Familienerbe. Er erhielt sogar die Unterstützung einiger liberal-sozialistischer Abgeordneter, bevor Wilhelm IV. die Legitimität von Prinzessin Marie Adelheid durch einen Zusatz zum Familienpakt bestätigte. Mit dieser Geste wurde das Salische Gesetz in Bezug auf die Thronfolge aufgehoben.

Der seit sieben Jahren an Aphasie leidende Großherzog Wilhelm IV. erholte sich nicht mehr und starb am 25. Februar 1912, fünf Monate nach seiner Rückkehr in das Schloss Berg, dessen Wiederaufbau abgeschlossen war. Seine sterblichen Überreste wurden in die Krypta der protestantischen Kirche von Weilburg überführt, wo bereits seine nassauischen Vorfahren ruhten.